高希武：农药发展与绿色植保

尊敬的郭院士、尊敬的植物保护研究所的领导：我今天汇报的题目是“农药发展与绿色植保”，这个问题看起来是比较虚的题目，我准备分两个方面介绍一下农药的发展是适合绿色植保要求的。

第一方面从农药的发展历史。第二个方面以杀虫药剂为例，介绍一下今天农药确实能够达到植保的要求。

我们都知道环境质量已经成为人类生存的一个主要的问题，假如我们使用的农药能够落到靶标上去的话，就可以改善我们生存的质量或者生存的环境。如果我们使用的药脱离了靶标，也就造成了我们所谓的“污染”。

我们想通过科学的发展来证明农药的发展是符合绿色植保要求的。

我们都知道从农药发展历史来看，我们国家是用药历史最早的一个国家，从明代的一本百科全书——《天工开物》里就有对砒霜的一个报道，这就是对农药的一个介绍，其中介绍了在制作砒霜的时候，人接触两年以后就可能开始掉头发，他说要拌种灭老鼠和虫害，但是我国近代农药的发展远远落后于西方的一些发达国家，包括日本。按照美国人的说法，在基督时代以前农药就开始使用，在古埃及一千年以前就有用芹叶钩吻和乌头防治病虫害。到了荷马时代将硫磺用于植物上。古罗马燃烧硫磺控制害虫，盐水控制杂草。

在17世纪初用蜂蜜和砒霜混合控制蚂蚁，19世纪末美国大量的利用砷制剂和铜制剂。

农药的问世是以DDT代表农药时代的来临。一直到70、80年代的酯类药剂。

农药出现开始于二战后，DDT、BHC、的引进，由于价格便宜、有效很受欢迎。

非靶标生物受到的伤害，在不该用农药的地方造成农药的残留，最后导致1962年出现著名的一个出版物《寂静的春天》，公众对使用农药的信心受到了动摇。当时在这本书勾勒一出非常严酷的画面，但是也受到了一些科学家对这种描写严重的质疑，当时还有两本书影响也比较大，但因为没有翻译成中文，所以这两本书大家比较陌生，这两书也是在农药领域，也是非常著名的两本书，是1960年出版的《我们可以生存》，还有一本书《农药和我们生存的环境》，上一本书对农药的描述，说明了农药的损害远远小于汽车的尾气。1964年出版的书用比较公正的口吻写出农药的利弊问题。无论如何《寂静的春天》激发了政府部门对环境的重视，所以植物保护工作者对农药进行选择性农药的研究，非农药工作人员当时通过栽培手段减少农药的使用量，也就是我们现在所说的IPM的前身。

当时我们选定农药，就是所谓的after“natural”pesticides，天然产物的结构，根据天然产物合成新的农药设计，当然就推出抑虫菊脂杀虫剂。合成一批昆虫生长调节剂。把类似产品统称为biorational，从整个发展来看越来越接近绿色环保的要求，当《寂静的春天》出版了以后，提出了综合防治，并不是替代农药的使用，而是改进其有效性，降低使用量，即使是IPM遇到病虫害暴发时，也要应用化学农药来解决这些问题。

由于消费者的偏见助长了农药的使用，就好象你的房间里有一只老鼠，你肯定不可以忍受。但是同样的道理你在买水果和蔬菜时，也不会买带有病虫害造成损伤或污染的，正是由于消费者的这种偏见，使得农民不能忍受自己的产品有一点为害的迹象，最后的结果是逼迫农民不得不打药。这并不是科学家问题，也不是农民用药的问题，而是和整个公众对农药买产品的偏见而助长这种情况。农药是否能够禁用？我们的回答肯定是否定的。我们首先看一个例子，发达国家大概是用5%的农业人口养95%的非农业人口，贫穷国家是用95%的农业人口，养5%的非农业人口，发达国家不使用农药，有可能造成不可估计的后果，也就是5%不可能养活95%的人。

我们来看，这是一个美国人做的一个预测，如果农药禁用，美国农药禁用，它的玉米、小麦、大豆的产量将下降73%，由于这个幅度的下降，会造成世界饥荒，因为美国往外出口粮食非常大。他说玉米、小麦、大豆出口量会下降27%，最后畜产品会降低50%，由于单产下降，必须开垦荒地弥补单产下降引起的粮食供给不足，还会造成野生生物环境破坏。

如果不用农药，美国至少失去132000个就业机会，并且食物生产下降，食品价格上升，最后增加社会的不稳定因素。他又举一个例子，如果不用除草剂，工作的次数会频繁的增加，也就是说一周、两周就要除一次草，这样的话会增加土壤流失的风险。

如果不用杀菌剂的话，会有什么后果？如果不用杀菌剂，首先对我们人类威胁最大的就是农产品中比农药更毒的天然毒素的量会增加。由于有些病菌不控制会产生天然的毒素。由于杀菌剂不用，水果、蔬菜产量会下降，人类摄入量也会下降，水果蔬菜属于健康食品，这样会对人类健康造成威胁，其中最主要是心血管病和癌症数量会增加。由于杀菌剂禁用，也会导致花生和小麦、玉米产量降低，花生会降低68%，并且粮食价格会增长13%，4%的农业人口会失业。

我们从另外一个角度讲，如果现在我们对外来生物入侵非常重视，如果一个外来生物入侵，不用化学农药应急控制不太容易被完全控制。我们现在可以举一个例子，就是在1829年，尼亚加拉瀑布，建成了一个航道后，有一种寄生性的鳗鱼入侵北美五大湖，侵袭本地域物种湖红点鲑，最后利用一种农药叫TFM控制了七鳃鳗，最后使湖红点鮭种群得到恢复。这是一个成功案例，达到了恢复生态平衡的目的。

农药整个研究使用风险一直持续降低。

从几个方面我可以看到，当时在《寂静的春天》发表的时候，从那个时候，与它有关的著作大概有四部一部就叫《寂静的春天》，另外一部叫《寂静的春天续篇》，第三部叫《再看寂静的春天》第五部叫《远离寂静的春天》，假如你从《寂静的春天》一直到《远离寂静的春天》，整个农药的发展是朝着绿色植保的方向发展。首先主要进展应该就是农药高效，就是使用剂量明显降低，由过去每公顷几百克，到现在每公顷一百克几十克，甚至于十几克，特别是除草剂。

另外选择性的增加。对非靶标生物的毒性明显降低，对植物的安全性系数提高。

特殊分子靶标的发现利用。

所以我们整个农药发展，从所谓的第一代农药到第五代农药，第一代农药我们都知道是植物园土农药。到第二代：杀生、广谱、快速。第三代：昆虫生长控制剂。第四代昆虫行为控制剂。

第五代昆虫心理控制剂。

从整个发展过程我们可以看到，由过去的杀生到控制，由过去的高毒转低毒，由过去的广谱往选择性农药发展。

我们再从另外一个角度看，这是美国一个著名的杂志——《科学》上发表的关于农药的文章，从1800年到1900年，这100年时间里一共发表了四篇和农药有关的著作。到后面，我们看到跟农药相关的文章，从《寂静的春天》发表以后，来说农药的文章越来越多，从60年代一直到上个世纪的80年代末，90年代初基本上都在谈农药和环境的问题。经过一段的沉默期，到了2000年以后，2001年—2006年，6年时间里，有16篇关于农药的文章。也就是说明了农药的发展，假如你的农药还是高毒农药，还是一种没有选择性的农药的话，也不可能在这个杂志上发表，因为从整个发展趋势来看，农药从本世纪开始，发展的势头逐渐越来越趋向环境友好型。所以发表了大量的文章。

刚才我从农药的发展历史谈论农药的发展适合绿色植保的要求。下面我说一些具体的例子。

这是所有杀虫药剂的作用靶标，几乎我们该利用的都利用了，比如说氯离子通道、钠离子通道等等，然后细胞毒剂、物理性毒剂、肌肉毒剂，然后熏蒸毒剂等等。我们先简单看一下利用钠离子通道，实际上利用钠离子通道这个靶标，从1820年就开始使用，一直到我们合成了1974年溴氰菊酯。

过去我们利用烟碱，一直到现在我们用的咇虫啉。

这么多靶标，有哪些靶标属于生态安全的靶标？我们利用分子靶标的时候，就应该考虑到这个靶标利用对生态的安全性是不是符合绿色植保的要求，我们看一下从它的生物化学特性和基因构造来看，同高等动物的区别，我们比较一下，钠离子通道并不是一个安全的靶标。乙酰胆碱受体，相对来讲安全一点。对我们来讲，相对比较安全的一个是章鱼胺受体，一个是生长控制有关靶标，另外是行为控制的有关受体靶标，对相关的分子靶标，都是符合绿色植保的要求。这些靶标下面有哪些药剂？ATPASE不是杀虫剂的第一靶标，应该是第二靶标，第二靶标的利用对于杀虫药剂的环境合理性是非常重要的，因为第二靶标使虫子死亡速度减慢。另外环化酶没有真正的药剂。几丁质酶也没有。另外啉甘油等，实验室有化合物存在，但是没有开发出商品。

昆虫体内关键部位或关键过程中怎么符合生态和环境安全呢？

一个就是酶蛋白一个就是通道蛋白。现在我们简单看一下。假如说酶蛋白：致死性靶标：是生态不安全的靶标。亚致死靶标应该是生态安全靶标。另外干扰行为活动的靶标也属于生态安全的靶标。增效剂的靶标，还有一些间接的靶标。受体通道靶标，现在看来钠离子通道和钾离子通道肯定不是生态安全的靶标，现在来看钙离子通道和氯离子通道相对来讲是比较安全的靶标。

我举几个例子，我们会看到，一个是把ATPASE酶有可能成为新药剂的重要靶标。

现在我们都知道丁醚脲靶标是一个非常好的，它首先分解成中间产物，然后和ATPASE的F0蛋白酯亚基抑制线粒体病毒。

除虫脲进入昆虫体内以后，它可以和昆虫体内的39KDa的体壁蛋白磷酸化增加，我们只知道这么一个结果，后来研究发现，并不是。研究发现是由于除虫脲进入昆虫体内以后，结合了一种特殊的酶，对这种ATP酶结合的结果，导致体壁蛋白磷酸化增加，由于这个磷酸化增加，导致了它的体壁结构的变化。

这是一个典型的利用ATP酶靶标、环境安全的靶标合成新药剂的例子。

酪氨是昆虫体内特有的传媒介质。酪氨是正好和章鱼胺相反，极度扩张。通过这类靶标可以有很多功能。章鱼胺在昆虫飞行系统里面主要是调控，调控非昆虫能量供给，另外可以调控昆虫的免疫系统，另外可以调控昆虫的记忆。正因为章鱼胺有这么多功能，我们有很多模拟章鱼胺的药品出现，高等动物体内类似于章鱼胺的介质是腺素，所以章鱼胺本身对高等动物没有影响的。因为高等动物体内没有章鱼胺的受体存在，这些受到影响以后，就可以开发出新的药剂。我们可以看一下，章鱼胺的结构，另外我们通过调整酪氨和章鱼胺，酪氨是传媒介质，必须由酪氨酸脱酸以后变成每脱酶酸。因为章鱼胺量减少，肌肉就不能收缩，另外，如果苯钾胺甲基转移酶被抑制，因为章鱼胺是传媒介质在体内是有毒的，必须分解掉，如果不分解，就会中毒。

这是目前已经发现的有可能作为酪氨基性系统和章鱼胺基性化合物，这些都还没有商品化。

另外一个进展就是增效剂靶标利用。

这是大家过去不重视的。比如我们举一个例子MFO抑制剂。现在对MDP并不是生物安全的增效剂，这个化合物是一个光谱性的抑制昆虫体内的药剂，也能够抑制人和其它高等动物体内的。我们给大家举几的例子，比如这个化合物它就是P451A1的同工酶我们知道，人的P450同工酶和植物是不一样的。

由于时间关系，这一块我们就不仔细介绍了。

另外就是GSTS的抑制剂。这个抑制剂过去一直不受人们的重视，因为这个抑制剂出现了昆虫转移酶和高等动物的转移酶，从基因结构和蛋白质构成上有差别。既然这样，可以开发选择性的抑制剂。我们给大家举个例子，这是我们做的棉铃虫的结果，像这些次生物质需要的浓度都在微摩尔，都在10的负6次方摩尔浓度。这是不同的次生物质的抑制的方式。

现在，我准备最后以一张幻灯片结束我的报告，这是引用的2002年发表一篇文章的结果，我们加工的。

就是新农药的创制，环境合理性和农药的应用。首先以基因组学的方式进行了筛选目的基因，筛选目的基因以后进行蛋白质的分子靶标功能鉴定，然后合成新的产品，最后这篇文章主要介绍就是控制疟蚊的新药品，就是由基因组学一直到了防治蚊子与人的接触。像这种思路，这两年起到了非常大的促成作用。最后谢谢各位专家。

郭予元：各位有什么问题？

嘉宾：解释一下作为靶标的安全性以及它的评价标准？

高希武：作用靶标的安全性主要指这个靶标利用以后，会不会在非靶标生物里面有类似的分子靶标生物存在，我们刚才评价主要基于这么几个方面，一个方面基因结构的差异，另外就是蛋白质纤维构造的差异，还有本身化合物在昆虫体内代谢的情况。主要是这三个标准。

嘉宾：能不能把第二作用靶标形成一个定义给我们说一下？

第二个问题现在农药中的选择性，从高谷到低谷，这样抗性就很容易产生，您是怎么看这个问题的？

高希武：第二靶标就是一个杀虫药进入昆虫体以后，一般有一个作用靶标，首先和通道结合，受体首先和钠离子通道结合，首先使这部分昆虫死掉，通过竞争作用，和酶结合，通过给钠离子泵提供能量，而这个酶抑制并不能使昆虫致死。第二靶标不可能马上致死靶标。

另外选农药，杀虫药剂的发展是广谱发展，克服抗药产生的所有新药剂，新结构药出来以后，都做抗性风险的评估，包括我们国内现在新的药剂。例如，省华院出的杀菌剂。

嘉宾：您列出一系列的植物原的杀虫剂的结构，您说还没有商品化，是否我们可以根据这个结构进行一些化学研究，从而使它们商品化？

高希武：应该可以有几个原因，在昆虫体内在纤维体内进行传播。由于用这种药剂时，我们注射到昆虫体内，效果非常好，但是使用时不可以穿透到昆虫体内，使得昆虫体壁通过吸收时，达到杀死的目的，有时结构改造以后，可能抑制性会降低，会有一定的矛盾产生。

嘉宾：是不是每一种农药都有第二种靶标？

高希武：：不是。

嘉宾：如果产生抗虫性怎么办？

高希武：一般不会产生抗虫性，因为第二靶标不是一种速效致死的靶标。

嘉宾：可以利用一些生物化学反应来抵抗这种变化吗？

高希武：因为第一靶标已经致死一些昆虫，所以很难产生抗药性。

郭予元：如果没有问题了，今天下午的学术交流，就到此为止。现在看协会有什么事说？